Wie alle im westlichen Randgebiet des Ochsenfurter Gaues gelegenen Orte weist Oberwittighausen Funde aus fast allen vorgeschichtlichen Zeitstufen auf. Bedeutend ist ein 1922 gehobener Grabhügelfund der frühen Latènezeit (5./4. Jahrhundert vor Christus) mit hervorragenden Zeugnissen keltischer Schmuckkunst (Badisches Landesmuseum Karlsruhe).
Das vor 1045 erwähnte Oberwittighausen gehörte zur Herrschaft Zimmern-Grünsfeld. Auf den gleichen Baumeister wie die Achatiuskapelle in Grünsfeldhausen geht auch die Sigismundkapelle in Oberwittighausen, ein oktogonaler Zentralaufbau aus dem 12. Jahrhundert, zurück, die ursprünglich nach den Heiligen Nikolaus und Martin geweiht war. Alter Überlieferung nach steht sie an der Stelle einer vorchristlichen Kultstätte.
In den letzten Jahrhunderten wurde sie von Wallfahrern – darunter sogar Böhmen, woran der nach Gaubüttelbrunn führende „Böhmerweg“ noch erinnert – viel besucht.
Die Kapelle, die einen eigenen Friedhof hatte, besaß Pfarrrechte über einen Teil der Einwohner von Oberwittighausen und gehörte im Gegensatz zum übrigen Teil des Dorfes, der seit der ältesten Überlieferung dem Hochstift Würzburg unterstand, zum Erzstift Mainz.
Oberwittighausen und Unterwittighausen wurden 1971 zur Gemeinde Wittighausen vereinigt, in die 1972 Poppenhausen und Vilchband eingemeindet wurden.